熱分析在制藥應用

熱分析法是測定物質的理化性質與溫度關系的一類儀器分析方法，即在程序控溫和一定氣氛下，準確記錄物質的理化性質隨溫度（或時間）變化的關系。在藥物分析中zui常用的是差示掃描量熱法（DSC）和熱重分析法（TGA），二者經常聯合應用使得到的樣品熱特征信息可互為補充。

人用藥品注冊技術要求協調會（ICH）在關于新藥研究的文件中指出，熱分析技術是*的一種分析方法，包括藥物熔點、晶型、水分、揮發性物質、相容性研究、*藥物配方、藥物穩定性研究等，都用到該技術。

CFDA原料藥申報資料3.2.S.3特性鑒定部分，結構確證及晶型的表征需要提供DSC和TGA的檢測數據。（詳細內容參見：原料藥特性鑒定的申報技術要求）

熱分析方法在化學藥品檢驗、對照品的研制和質量控制中有著廣泛的應用，在熔點、晶型、純度測定等方面都發揮了重要作用。

1熔點的測定

藥物的熔點是一種常用的理化常數，也是衡量其質量優劣的重要指標之一，與藥物的純度、晶型等都密切相關。測試方法zui常用的是毛細管法，方法簡單，適用范圍廣，但其加熱速度不易掌握，表觀的判斷缺乏客觀記錄，對于熔融分解、熔距較長的樣品測定，進行準確判斷尤為困難；應用DSC并結合TGA 測定的結果，可了解被測樣品熔融全過程，有助于提高熔點測定的準確性，取得較理想結果。

2晶型的測定

多晶型在藥物中是普遍存在的一種現象，同種藥物不同的晶體形式，升溫或冷卻的過程中的熱焓值是不同的，形成的吸、放熱峰的曲線存在著差異，可作為晶型判斷的重要依據。DSC檢測方法非常的簡便，快捷、準確性高，不但可測定藥品多晶型，還能判斷晶型為雙向或單向轉變型。

3藥物純度的測定

熱分析技術測定藥品純度的理論依據是范德霍夫方程，即藥品熔點的下降與雜質存在的克分子分數成正比，熔點越低、熔程越長表明純度越差，DSC純度分析的方法就是利用物質的熔融曲線來算出物質的雜質含量。一般來說，樣品純度越高峰形越敏銳，物質的內部結構與峰形之間有可能存在著某種必然的，揭示這些規律將會促進化學對照品研制水平的提高，其理論指導實踐的價值更值得期待。

4溶劑合物及水分的測定

熱重分析（TGA）是測量樣品在加熱條件下質量的變化，可用于檢查藥物晶體中溶劑的殘留量或樣品升華、分解的過程。可與水分測定及氣相色譜法等互補，可以提供全面的游離態或結晶態的溶劑/水的信息。

5熱穩定性研究

通過熱分析動力學研究可以預測化學藥品的熱穩定性，了解藥品的降解途徑，為藥品的有效期制定等提供參考依據；對于制劑處方開發過程中，原料藥與輔料的相容性研究領域，熱分析方法也引起了日益廣泛的關注與應用。

實例分析：米諾磷酸

米諾膦酸為第三代含氮芳雜環雙膦酸鹽，由日本小野藥品工業株式會社和日本Aslas制藥株式會社共同開發，主要用于治療骨質疏松癥。

米諾膦酸上市晶型為一水合物，主要存在晶型D和E兩種，X-射線粉末衍射檢測發現晶型D和E相同的特征衍射峰，X-射線衍射法不具備專屬性，兩種晶型的區別在于DSC/TGA測試時，晶型D的脫水峰出現在142 ℃左右，為低溫晶型，而晶型E的脫水峰出現在170 ℃左右，為高溫晶型。